Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013






НазваниеКлинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013
страница4/4
Дата публикации25.04.2015
Размер0.69 Mb.
ТипДокументы
d.120-bal.ru > Документы > Документы
1   2   3   4

Диуретики


Мочегонные препараты позволяют улучшить клиническое состояние больных с ЛАГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации правого желудочка. Отсутствие рандомизированных исследований оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата и дозы. Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения артериального давления. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20-120 мг/сутки, этакриновая кислота 50-100 мг/сутки, торасемид 5-20 мг/сутки. Целесообразно присоединение антагонистов адьдостерона: верошпирон 25-150 мг, эплеренон 20 мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек

Оксигенотерапия

Низкая сатурация О2 венозной крови у больных ЛАГ связана с низким сердечным выбросом (СВ) при незначительном нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения. Большинство пациентов ЛАГ имеют незначительную артериальную гипоксию в покое. Исключением являются пациенты с ЛАГ на фоне ВПС, у которых вследствие шунтирования крови справа-налево развивается рефрактерная к кислородотерапии гипоксемия. Дополнительная оксигенотерапия в ночные часы не оказывает влияния на течение синдрома Эйзенменгера.

Оксигенотерапия рекомендуется больным с ЛГ на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), у которых необходимо достижение парциального давления О2 в артериальной крови более 8 к ПА на протяжении не менее 15 часов в сутки. Важно постоянно поддерживать сатурацию О2 на уровне 90% и выше. В амбулаторных условиях оксигенотерапия необходима для улучшения клинической симптоматики, коррекции десатурации при физической нагрузке.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Снижение сократительной способности правого желудочка является одним из важнейших механизмов прогрессирования сердечной недостаточности у больных с ЛГ, что определяет показания для назначения сердечных гликозидов. Кратковременное внутривенное назначение дигоксина у больных с ИЛГ вызывает некоторое повышение СВ, а также сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в крови. Данные о результатах длительного лечения больных с ЛГ сердечными гликозидами пока отсутствуют. Назначение дигоксина 0,25 мг/сутки может быть рекомендовано для урежения желудочкового ритма при наджелудочковых тахиаритмиях.

Добутамин у больных с ЛГ используется лишь в терминальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет достичь стабилизации состояния

7.2.2. Специфическая терапия

Антагонисты кальция


Вазоконстриктивная теория патогенеза ЛГ базируется на присутствии гипертрофии медии в легочных артериях и артериолах, а также снижении легочного сосудистого сопротивления при назначении вазодилататоров. Очевидно, только у меньшей части больных ЛГ при назначении вазодилататоров, в частности антагонистов кальция, возможно достичь клинически значимого снижения давления в легочной артерии.

Благоприятные клинические и прогностические эффекты антагонистов кальция, применяемых в высоких дозах у больных ЛГ с положительной острой пробой, были показаны в одноцентровых неконтролируемых исследованиях. К числу рекомендованных в настоящее время антагонистов кальция относятся два препарата - нифедипин и дилтиазем.

Выбор в пользу одного из них определяется исходной частотой сердечных сокращений. Пациентам с частотой сердечных сокращений в покое менее 80 ударов/мин. следует рекомендовать нифедипин в пролонгированных формах, а также антагонисты кальция дигидропиридинового ряда III поколения. Амлодипин является препаратом выбора для пациентов ЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие: для нифедипина- 120-240 мг, для амлодипина - до 10-15 мг. При относительной тахикардии (частота сердечных сокращений в покое более 80 ударов в минуту) следует отдать предпочтение дилтиазему в дозе 240-720 мг.

Таблица 5. Выбор антагонистов кальция при легочной гипертензии

препарат


стартовая доза

мг/сут.

суточная

доза при

СДЛА<50

мм.рт.ст.

суточная

доза при

СДЛА

50-100

суточная

доза при

СДЛА>100


нифедипин

(пролонгиро-

ванные формы)

20-40


40-60


80-120


120-180


амлодипин


2,5-5


10


12,5

15


лацидипин


2-4

4


4-8


8


исрадипин


2,5-5


7,5-10


10-12,5


12,5-15


дилтиазем


30-60


120-180


180-240


240-360




Титрование дозы препарата должно проводится постепенно в течение нескольких недель до максимально переносимых. Иногда системная гипотония, отеки голеней и стоп препятствуют увеличению дозы.

Важно подчеркнуть, что терапия антагонистами кальция должна начинаться под строгим гемодинамическим контролем только больным ЛАГ, отвечающим на применение вазодилататоров в острой пробе. Терапия антагонистами кальция показана: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с положительным ответом на острое назначение вазодилататора. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, как правило, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления до 50% от исходного, часто до нормальных значений.

У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты.

При сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови менее 63% и/или давлением в правом предсердии более 10мм.рт.ст. антагонисты кальция абсолютно противопоказаны.

Только 10- 20% больных ЛаГ имеют положительную пробу с вазодилататором, из них лишь у половины удается поддержать клинико-гемодинамический эффект при длительном назначении антагонистов кальция. Особое внимание следует уделять контролю за стабильностью достигаемого эффекта. У больных с ИЛГ при положительной острой пробе спустя 3-4 месяца постоянной терапии антагонистами кальция рекомендуется обязательное проведение контрольной катетеризации правых отделов сердца для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии. При неадекватном ответе - недостижении I или II ФК (ВОЗ), отсутствии существенного улучшения гемодинамических показателей - должна обсуждаться коррекция терапии. Назначение антагонистов кальция без проведения ОФП или отрицательной ОФП чревато развитием тяжелых побочных эффектов - гипотонии, синкопе, правожелудочковой сердечной недостаточности.

У больных с ЛАГ на фоне СЗСТ тесты на вазореактивность часто не позволяют установить возможную эффективность длительной терапии антагонистов кальция, а высокие дозы последних плохо переносятся. Благоприятные эффекты длительной терапии антагонистами кальция в высоких дозах показаны детям с ИЛГ.

Простагландины

Простагландины - перспективная группы препаратов помимо вазодилатирующего, обладают антиагрегационным и антипролиферативным действием. ПГ - это группа липидных соединений уникальной структуры, образуемых из единого субстрата арахидоновой кислоты. В физиологических условиях ПГ являются медиаторами многих биологических функций, в том числе участвуют в регуляции сосудистого тонуса.

Простагландин Е1 (ПГЕ1) - вазодилатирующий ПГ, обладающий антиагрегационным и антипролиферативным действием. Этот первый ПГ, который показал эффективность при лечении больных ЛГ. Благодаря очень короткому периоду полувыведения (3-5минут) возможно быстрое титрование дозы до максимальной величины, и при необходимости почти моментально остановить действие препарата. 90% препарата инактивируется в легких, поэтому при внутривенном введении его поступление в большой круг кровообращения крайне мало, вследствие чего не отмечается выраженной системной гипотонии.

Наличие антиагрегационного эффекта делает ПГЕ1 привлекательным с учетом выраженных нарушений в системе гемостаза у больных ЛГ. Наиболее приемлема схема терапии: при которой небольшая доза 5-10нг/кг/мин. Препарат назначается внутривенно капельно со скоростью 5-30нг/кг/мин. Курсовое лечение препаратом в суточной дозе 60-80мкг в течение 2-3 недель следует проводить на фоне длительной терапии антагонистами кальция. Возможные побочные эффекты гипотония, гипертемия лица, головные боли, боли в области сердца неопределенного характера, боли в животе, тошнота, диарея).

Простациклин (простагландин I2)- мощный эндогенный вазодилататор с целым спектром дополнительных эффектов - антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным, которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. У больных с ЛГ различной этиологии доказано нарушение продукции простациклина, о чем свидетельствует снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой. Это является обоснованием для использования простациклина и его аналогов для лечения пациентов ЛГ, хотя до сих пор не установлено, является ли нарушение продукции простациклина причиной или следствием ЛГ.

В последние годы применение простациклина в клинической практике расширилось за счет создания его стабильных аналогов с различными фармакокинетическими особенностями, но качественно сходными фармакодинамическими свойствами.

Илопрост - химически стабильный аналог простациклина для внутривенного применения, назначения per os в аэрозольной форме для ингаляций. Последняя форма обеспечивает большую селективность препарата в отношении легочной циркуляции. В нашей стране ингаляционный илопрост- это единственный аналог простациклина, рекомендованный для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛГ: ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов, неоперабельных форм ХТЭЛГ.

Эффективность илопроста оценивалась в рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании AIR-1 у больных ЛАГ и ХТЭЛГ. Повторные ингаляции в течение дня проводились 6-9 раз по 2,5-5 мкг на ингаляцию (в среднем до 30 мкг в сутки). При использовании обычных небулайзеров длительность ингаляции составляет 15мин, применение УЗ-небулайзеров позволяет уменьшить время ингаляции до 5мин. Илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, влиял на ЛСС, частоту клинических событий. В исследовании STEP у 60 больных, принимавших бозентан, присоединение илопроста приводило к значимому увеличению дистанции в Т6МХ (р< 0,051) по сравнению с плацебо. Илопрост отличается хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и боли в челюсти.

В длительном неконтролируемом исследовании 25 больных с ИЛГ лечились ингаляционным илопростом 100-150мкг/сутки на протяжении 1 года. В результате лечения увеличение дистанции в Т6МХ составило 85м, среднее ДЛА снизилось, в среднем, на 7 мм рт.ст., сердечный выброс увеличился на 0,6 л/мин./м2.

Внутривенная инфузия илопроста считается сопоставимой по эффективности с эпопростенолом, что было показано в серии небольших исследований при ЛАГ, ХТЭЛГ. Очевидным преимуществом внутривенного илопроста является стабильность при комнатной температуре и отсутствие потребности в охлаждении. Однако в нашей стране эта форма препарата для лечения ЛГ не зарегистрирована.

Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ)

Эндотелин-1 (ЭТ-1)– это пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов- типа А (ЭТА), локализующимися на гладкомышечных клетках и типа В (ЭТВ), локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ. Активация системы эндотелина у больных ЛГ является обоснованием для использования антагонистов рецепторов к эндотелину, блокирующих ЭТА - рецепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ.

Бозентан - первый препарат из класса АРЭ неселективного действия, блокирующий оба типа рецепторов. В рандомизированных исследованиях у больных ЛГ препарат продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения. В настоящее время эффективность бозентана показана у больных с ИЛГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, синдроме Эйзенменгера в 5 рандомизированных исследованиях (пилотное исследование 351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY).

В исследовании BREATHE-1 пациенты с ИЛГ и ЛГ на фоне СЗСТ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения 62,5 мг бозентана или плацебо два раза в день в течение 4 недель, затем соответственно 125 мг или 250 мг дважды в день в течение 12 недель. При применении бозентана в обеих группах отмечалось существенное улучшение гемодинамических параметров, дистанции в тесте 6-МХ, клинических исходов, что было более выражено при дозе 250мг дважды в день у больных с ИЛГ (+54м и +35м соответственно в группах больным, принимавших 250 мг 2 раза и 125 мг 2 раза). Более выраженный эффект наблюдался у больных с ИЛГ по сравнению с группой СЗСТ (+46м в группе активного лечения и+3м соответственно). Повышение толерантности к нагрузкам сохранялось у больных при лечении на протяжении более одного года и ассоциировалось с улучшением гемодинамических параметров и ФК.

На основании результатов двух завершившихся рандомизированных исследований, в которые включались только больные с II ФК или синдромом Эйзенменгера, препарат в настоящее время рекомендован для больных с IIФК и при ЛАГ на фоне врожденных системно-легочных шунтов и синдроме Эйзенменгера. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки. Спустя 4 недели доза должна увеличиваться до 125 мг 2 раза в сутки.

У детей доза бозентана титруется в зависимости от веса. В открытом неконтролируемом исследовании у детей с ЛАГ в возрасте 4-17 лет (BREATHE-3) улучшение гемодинамических параметров наблюдалось к 12 неделе лечения бозентаном в виде монотерапии или в комбинации с эпопростенолом.

Повышение уровня трансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом действия бозентана на уровень печеночных ферментов является дозозависимая конкуренция с желчными солями, что приводит к их задержке, оказывая на гепатоциты цитотоксичный эффект. Рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в крови на фоне терапии бозентаном.

Рекомендуется назначение препарата в стартовой дозе 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день под тщательным ежемесячным контролем ферментов печени. У больных ЛГ бозентан может вызывать развитие анемии, что требует контроля уровней гемоглобина и гематокрита крови, а также задержку жидкости с появлением периферических отеков. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. В нашей стране бозентан рекомендован для лечения больных ИЛГ, ЛАГ вследствие системной склеродермии без существенного легочного фиброза, при синдроме Эйзенменгера.

Амбризентан - несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист рецепторов эндотелина типа А. Препарат исследовался в пилотном и двух рандомизированных исследованиях ARIES-1 и ARIES-2. У больных с ИЛГ, ЛГ на фоне СЗСТ и ВИЧ-инфекции показал эффективность в виде улучшения клинической симптоматики, гемодинамических параметров, повышения толерантности к нагрузкам, удлинении времени до развития клинического ухудшения. По меньшей мере, в течение 1 года постоянной терапии эти эффекты сохранялись.

Амбризентан рекомендован для лечения больных с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки, замедления прогрессирования клинических симптомов. В клинических исследованиях установлена эффективность препарата преимущественно у пациентов ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ с ФК II-III. Рекомендованная доза составляет 5мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 10мг. Частота нарушений функции печени составляет 0,8 до 3%, что требует ежемесячного контроля. На фоне терапии амбризентаном чаще по сравнению с другими АРЭ возникают периферические отеки.

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

Оксид азота - мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Оксид азота (NO) образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO–синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, NO попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая уровень циклического гуанозин-фосфата (цГМФ). Последний запускает каскад реакций, приводящих, в конечном счете, к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем NO поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов.

При ЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. На образование оксида азота влияют многочисленные факторы. Это экспрессия гена NO-синтазы, активность NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающих регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическое окисление оксида азота. Таким образом, для лечения ЛГ возможно использование ингаляционного NO, субстрата для его синтеза - L-аргинина, а также ингибиторов фосфодиэстеразы.

В 80-е годы ингаляционный NO использовался с целью проведения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций оксида азота максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ. В стационарных условиях больным ЛГ рекомендуются 2-3-х недельные курсы ингаляционного оксида азота 20-40 ppm в течение 5-6 часов в сутки.

Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. Ингибиторы фосфодистеразы типа 5 (ИФДЭ-5) обладают антипролиферативным эффектом. Три одобренных для лечения эректильной дисфункции препарата – силденафил, тадалафил, варденафил - вызывают выраженную дилатацию легочных сосудов. Максимум действия достигается через 60 мин., 75-90 мин. и 40-45мин соответственно. В нашей стране для лечения больных ЛГ одобрен силденафил. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие его хорошую переносимость и эффективность у больных с ЛГ различной этиологии. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при ИЛГ, ЛГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, при ХТЭЛГ в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Описаны редкие побочные эффекты препарата - головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия.

В рандомизированном исследовании SUPER-1 у 278 больных с ЛАГ, получавших силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Одобренная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечался только при применении дозы 80 мг 3 раза в сутки. В клинической практике часто требуется повышение дозы до 40-80 мг 3 раза в сутки. В исследовании PACES показана эффективность силденафила в сочетании с внутривенным эпопростенолом.
Комбинированная терапия

Комбинированная терапия при ЛАГ- это одновременное использование более чем одного класса специфических лекарственных средств для лечения больных, например, АРЭ в сочетании с простаноидами или ИФДЭ-5. Во многих специализированных центрах по лечению ЛГ комбинированная терапия является стандартом лечения, хотя ее долгосрочная эффективность и безопасность до конца не изучены.

В серии клинических исследований было показана эффективность и безопасность различных комбинаций. В исследовании STEP-1 12-недельная терапия ингаляционным илопростом в сочетании с бозентаном приводила к выраженному увеличению дистанции в Т6МХ. После ингаляции илопроста ее прирост составлял +26м (p=0,051). При проведении Т6МХ до ингаляции увеличение дистанции по сравнению с плацебо составляло +19м, что было недостоверным. Через 12 недель терапии илопростом не отмечалось значимых изменений гемодинамических параметров, однако время до развития клинического ухудшения улучшалось по сравнению с группой плацебо (0 событий против 5- в группе плацебо). Напротив, исследование COMBI, в котором оценивались возможности комбинированной терапии илопростом и бозентаном, было досрочно остановлено из-за отсутствия эффекта на толерантность к нагрузкам и времени до развития клинического ухудшения.

Важно отметить особенности при совместном применении препаратов специфической ЛАГ-терапии. Так, в рамках исследования EARLY изучались фармакокинетические взаимодействия бозентана и силденафила, которые являются соответственно ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома P450. При совместном применении концентрация силденафила снижается, а бозентана - повышается. Но это не сказывается на эффективности терапии. Не описано подобных взаимодействий между силденафилом и двумя другими АРЭ (таблица 6 ).

Таблица 6. Потенциальные лекарственные взаимодействия при терапии ЛАГ

Лекарствен-ный препарат

Механизм взаимодействия

Взаимодействующее лекарство

Результат взаимодействия и рекомендации

Амбризентан

?

Циклоспорин

Кетоназол

Соблюдать осторожность при совместном назначении с Кетоназолом и Циклоспорином

Бозентан

Индуктор CYP3A4

Силденафил

Концентрация Силденафила снижается на 50%., бозентана- повышается на 50%. Не требуется коррекции доз др.любых лекарств.




Субстрат CYP3A4

Циклоспорин

Концентрация Циклоспорина снижается на 50%., концентрация бозентана- увеличивается в 4 раза.




Субстрат CYP3A4

Эритромицин

Увеличивается концентрация Бозентана. При коротком курсе коррекция дозы может не потребоваться




Субстрат CYP3A4

Кетоназол

Концентрация Бозентана увеличивается в 2 раза.




Субстрат CYP3A4+ ингибитор помпы желчных солей

Глибенкламид

Увеличивает вероятность повышения трансаминаз. Потенциальный риск снижения гипогликемического эффекта глибенкламида. Сочетание противопоказано.




Субстрат CYP2С9 и CYP3A4

Флуконазол,

Амиодарон

Значительно увеличивается концентрация Бозентана. Сочетание потенциально противопоказано.




Индукторы CYP2С9 и CYP3A4

Рифампицин,

фенитоин

Концентрация Бозентана уменьшается на 58%. Потребность в коррекции дозы не установлена.




Индукторы CYP2С9

Ингибторы ГМГКоАредуктазы

Концентрация Симвастатина снижается на 50%. Эффект вероятен при назначении Аторвастатина. Необходим контроль уровня холестерина.




Индукторы CYP2С9

Варфарин

Увеличивает метаболизм Варфарина, вызывает потребность в коррекции дозы препарата. В начале терапии контроль МНО, в дальнейшем коррекция дозы, как правило, не требуется.




Индукторы CYP2С9 и CYP3A4

Гормональные контрацептивы

Снижается концентрация гормонов. Надежность контрацепции снижается.

Силденафил

Субстрат CYP3A4

Бозентан

Концентрация Силденафила снижается на 50%, концентрация бозентана повышается на 50%. Коррекции доз препаратов может не потребоваться.




Субстрат CYP3A4

Ингибторы ГМГКоАредуктазы

Может увеличиться концентрация Симвастатина/Аторвастатина. Возможно увеличение риска рабдомиолиза. Концентрация Силденафила может повышаться.




Субстрат CYP3A4

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Ритонавир,саквинавир значительно повышают концентрацию Силденафила. Требуется коррекция дозы последнего.




Индуктор CYP3A4

Фенитоин

Концентрация Силденафила моежт снижаться.




Субстрат CYP3A4

Эритромицин

Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего.




Субстрат CYP3A4

Кетоназол

Повышается концентрация Силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего.




Субстрат CYP3A4

Циметидин

Повышается концентрация Силденафила. Как правило, не требуется коррекции дозы последнего.




цГМФ

Нитраты, никорандил

Выраженная системная гипотония, сочетание противопоказано

Показанием для комбинированной терапии у больных с ЛАГ является отсутствие стабильного клинического эффекта.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 цитохрома Р450. Плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых указанными изоферментами, уменьшаются при совместном применении с бозентаном. Концентрация бозентана при этом возрастает (таблица 6).

Концентрация бозентана возрастает при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 (кетоназол, ритонавир) и/или ингибиторами CYP2C9 (амиодарон, флуконазол). Поэтому бозентан потенциально противопоказан при приеме этих препаратов.

Считается противопоказанным назначение бозентана при приеме следующих препаратов: итраконазол, такролимус, сиролимус, карбамазепин, фенобарбитал, дапсон.

Основной путь метаболизма силденафила - это CYP3А4 и, в меньшей степени, CYP2С9. Индукторы CYP3А4 (карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) уменьшают концентрацию силденафила. Несколько повышается концентрация препарата при употреблении грейпфрутового сока – слабого ингибитора CYP3А4/5.

Из-за риска системной гипотонии требуется особая предосторожность при совместном применении специфической терапии ЛАГ с антигипертензивными препаратами, такими как -адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и др.

Лечение аритмий

У больных ЛГ по сравнению с пациентами, страдающими левожелудочковой сердечной недостаточностью, злокачественные нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков отмечаются более редко. У 132 больных с ЛАГ только у 8% остановка сердца была вызвана фибрилляцией желудочков. В 6-летнем наблюдении у 231 больных с ЛАГ или ХТЭЛГ наблюдался только 1 случай злокачественной желудочковой аритмии. Наджелудочковые аритмии возникают при ЛГ с частотой 2,8% в год. Трепетание или мерцание предсердий встречаются в одинаковой степени и приводят к клиническому ухудшению и развитию явлений правожелудочковой сердечной недостаточности. Лечение трепетания предсердий более эффективно, чем лечение мерцательной аритмии. Восстановление синусового ритма у больных с ЛГ приводило к улучшению выживаемости по сравнению с больными, имевшими постоянную форму мерцательной аритмии, 80% из которых погибали в течение 2 лет. Хотя отсутствуют данные контролируемых исследований или проспективных наблюдений целью терапии должно быть удержание стабильного синусового ритма. При выборе антиаритмических препаратов предпочтение отдается тем, которые не обладают отрицательным инотропным действием, в частност, амиодарону.

7.3. Хирургическое лечение

7.3.1. Предсердная септостомия

Обоснованием для проведения предсердной септостомии явились наблюдения, показавшие, что выживаемость больных с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ с открытым овальным окном лучше, чем в случае неизмененной межпредсердной перегородки. Создание шунта справо-налево позволяет снизить среднее давление в правом предсердии и перегрузку правого желудочка, а также увеличить преднагрузку левого желудочка и, таким образом, сердечный выброс. В этих условиях улучшается транспорт кислорода, несмотря на десатурацию артериальной крови, уменьшается симпатическая гиперактивация. Процедура противопоказана при среднем ДПП выше 20 мм рт.ст., сатурации О2 менее 80% в покое. В результате вмешательства наблюдается уменьшение синкопе, повышение толерантности к нагрузке. Проведение предсердной септостомии рекомендовано только больным с IV ФК (ранее также III ФК) с частыми синкопе и/или рефрактерной правожелудочковой сердечной недостаточностью, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, в том числе перед трансплантацией, не только при ИЛГ, но и ассоциированной ЛГ при СЗСТ, оперированных ВПС, дистальных тромбозов в легочной артерии, легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе. Проведенные рандомизированные исследования доказали эффективность процедуры в отношении улучшения гемодинамического и функционального статуса больных, а также их прогноза.

Предсердная септостомия рекомендована больным ЛГ с III и IV ФК (ВОЗ) с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой сердечной недостаточности. Смертность больных при проведении предсердной септостомии составляет 5-15%.

7.3.2. Тромбэндартерэктомия

Этот вид хирургического лечения больных ЛГ с тромботической обтурацией проксимальных отделов легочных артерий позволяет уменьшить ОЛСС, улучшить систолическую функцию правого желудочка, толерантность к физическим нагрузкам, увеличить продолжительность жизни больных.

Показаниями к тромбэндартерэктомии являются: ФК III – IV, ЛСС ≥ 300 дин/сек/cm5, наличие центральных тромбов (до сегментарного уровня) ( ≥ 50% обструкция в проксимальных артериях по данным ангиопульмонографии), сохранение тромбозов на фоне адекватной 3 мес. антикоагулянтной терапии. Противопоказания: тяжелые хронические заболевания легких (обструктивные, рестриктивные)

, тяжелая сопутствующая патология, дистальные поражения легочных сосудов, тяжелая левожелудочковая недостаточность.

Тромбэндартерэктомия показана пациентам с ХТЭЛГ, ИБС, клапанными пороками.

7.3.3. Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие

Совершенствование лекарственной терапии ЛАГ существенно уменьшило потребность в трансплантации. Примерно у 25% больных ИЛГ не отмечается существенного улучшения при назначении специфической терапии. Прогноз больных с ФК III-IV остается крайне неблагоприятным и зависит от этиологии. Так, у больных с ЛАГ на фоне СЗСТ он значительно хуже, чем при ИЛГ. Наилучшая выживаемость отмечается у больных с ЛАГ на фоне ВПС, наихудший прогноз - при легочной веноокклюзионной болезни, легочном капиллярном гемангиоматозе, когда медикаментозная терапия малоперспективна..

Больные с худшим прогнозом должны включаться в лист ожидания трансплантации комплекса сердце-легкие или билатеральной трансплантации легких. Точная статистика осложнений в виде развития систолической дисфункции правого желудочка и/или диастолической дисфункции левого желудочка неизвестна. Из-за дефицита донорских органов чаще выполняется билатеральная трансплантация легких. При резком снижении постнагрузки правого желудочка в результате проведения билатеральной трансплантации легких часто в раннем послеоперационном периоде отмечается нестабильность гемодинамики. Выживаемость после проведения трансплантации одного или двух легких примерно одинакова. После трансплантации одного легкого отмечается более тяжелая гипоксемия. В настоящее время в большинстве центров операцией выбора является билатеральная трансплантация легких. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких при синдроме Эйзенменгера вследствие простых пороков выбором может быть изолированная трансплантация легкого с одновременной коррекцией порока. При желудочковых дефектах лучшие исходы наблюдаются при трансплантации комплекса сердце- легкие. 5-летняя выживаемость у больных с ЛАГ составляет примерно 45-50%.

7.4. Алгоритм лечения больных ЛАГ

Различные виды специфической лекарственной терапии оценивались у больных с ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ на фоне приема аноректиков, СЗСТ, ВПС (в том числе после коррекции), поэтому алгоритм лечения относится исключительно к больным с ЛАГ.

  • После установления диагноза начальные мероприятия связаны с соблюдением общих рекомендаций и назначением поддерживающей терапии. Больных с ЛАГ необходимо направлять в экспертный центр.

  • Всем больным с ЛАГ (группа 1) показано проведение острых фармакологических проб (ОФП) для оценки вазореактивности. Вероятность положительной ОФП особенно высока при ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ на фоне приема аноректиков. У этой категории больных наиболее вероятен успех при назначении АК в высоких дозах. Обязательно подтверждение стабильности эффекта терапии через 3-4 месяца.

  • При отрицательной ОФП у больных ЛАГ с ФК I-II необходимо назначение специфической терапии ингаляционным оксидом азота (курсовая терапия при стабильном течении заболевания), простагландином Е1 (курсовая терапия при стабильном течении заболевания), АРЭ (бозентан или амбризентан) или ИФДЭ типа 5 силденафилом.

  • При отрицательной ОФП у больных с ЛАГ ФК III показано лечение АРЭ или ИФДЭ типа 5 или простаноидами.

  • Отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности различных видов специфической терапии ЛАГ. Выбор препарата зависит от формы ЛАГ, ФК, наличия противопоказаний, доступности препарата, пути введения, профиля побочных эффектов, опыта врача и предпочтений больного.

  • Больным с ФК IV показана стартовая комбинированная специфическая ЛАГ-терапия. включающая два лекарственных препарата: сочетание АРЭ (бозентан или амбризентан) и илопроста или силденафила. При неэффективности двойной специфической терапии рекомендуется назначение трех лекарственных препаратов- АРЭ+илопрост+силденафил.

  • Предсердная септостомия (атриосептостомия) и/или трансплантация показана больным с ЛАГ при неадекватном клиническом эффекте медикаментозной терапии и должна проводиться только в экспертных центрах.

Алгоритм лечебной тактики для селективного выбора терапии представлен на рисунке 1.

Глава 8. ТРЕБОВАНИЯ К ЭКСПЕРТНОМУ ЦЕНТРУ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Для оптимизации медицинской помощи больным с ЛГ в нашей стране целесообразно формирование структуры экспертных центров. В соответствии с международными рекомендациями экспертным может считаться центр, в котором осуществляется наблюдение за не менее 50 больными с ЛАГ или ХТЭЛГ, ежемесячно появляется не менее 2 новых случаев ЛАГ или ХТЭЛГ, ежегодно проводится как минимум 20 тестов на вазореактивность во время катетеризации правых отделов сердца.

Экспертный центр должен:

1. Располагать высококвалифицированным персоналом:

  • как минимум два консультанта (кардиологи и/или пульмонологи) (специализация в области ЛГ)

  • врач- радиолог (эксперт в области ЛГ)

  • врач- кардиолог со специализацией ЭхоКГ

  • квалифицированная м/с

  • специалист по психологической помощи и социальной адаптации пациентов

  • обмен информацией (телефон, интернет).

2. Иметь палаты для больных с ЛАГ, отделение интенсивной терапии, поликлиническое отделение, диагностическую службу (ЭхоКГ, КТ, радионуклидная лаборатория, МРТ, УЗИ, нагрузочные пробы, оценка легочной функции, оценка гемодинамики с ОФП).

3. Располагать установленными связями с другими диагностическими и лечебными службами:

  • генетическая лаборатория

  • ревматологический центр

  • центр планирования семьи

  • хирургический стационар (тромбэндартерэктомия, трансплантация )

4. Осуществлять анализ клинических исходов (в том числе анализ выживаемости больных).

5. Участвовать в клинических исследованиях в области ЛАГ, включая фазы II и III

6. Осуществлять образовательные программы

7. Взаимодействовать с ассоциациями пациентов

ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. Методика проведения теста 6-минутной ходьбы

Тест 6-минутной ходьбы (6МХ) следует проводить в утренние часы. Пациент должен легко позавтракать за 3-4 часа до проведения теста, не принимать кардиологических препаратов, не курить, как минимум, за 2 часа до теста. Для проведения теста 6МХ в коридоре длиной 30м делаются незаметные для пациента разметки через каждые 3м дистанции. В течение 10 минут до проведения Т6МХ пациент должен спокойно посидеть. В это время необходимо зачитать ему следующий текст:

«За 6 минут Вам необходимо пройти как можно большее расстояние, при этом нельзя бежать или перемещаться перебежками. Вы будете ходить по коридору туда и обратно. Если появится одышка или слабость, Вы можете замедлить темп ходьбы, остановиться и отдохнуть. Во время отдыха можно прислониться к стене, затем необходимо продолжить ходьбу. Помните, Ваша цель: пройти максимальное расстояние за 6 минут»

Во время проведения теста можно идти за пациентом, не форсируя темп его ходьбы. Каждые 60 секунд следует поощрять пациента, произнося спокойным тоном фразы: «Все хорошо» или «Молодец, продолжайте». Нельзя информировать пациента о пройденной дистанции и оставшемся времени. Если пациент замедляет ходьбу, можно напомнить о том, что он может остановиться, отдохнуть, прислониться к стене, а затем как только почувствует, что может идти, продолжить ходьбу. По истечении 6 минут следует попросить пациента остановиться и не двигаться, пока не будет измерено пройденное расстояние. Необходимо измерить расстояние с точностью до 1 м, затем предложить пациенту присесть и наблюдать за ним, как минимум, 10 минут. В это время он может заполнить форму оценки одышки по Боргу. Не следует сообщать пациенту дистанцию, пройденную в любом из тестов.
Приложение 2. Шкала оценки одышки по Боргу

0-отсутствует

0,5 – очень, очень слабая (едва заметная)

1- очень слабая

2- слабая

3- умеренная

4- более тяжелая

5 – тяжелая

6,7 –очень тяжелая

8,9 -очень, очень тяжелая

10 – максимальная

Коды по МКБ10
I26-I28 Легочное сердце и нарушение легочного кровообращения

I26 Легочная эмболия

I27 Другие формы легочно-сердечной недостаточности

I28 Другие болезни легочных сосудов

СОСТАВ КОМИТЕТА ЭКСПЕРТОВ ПО РАЗРАБОТКЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ


Рабочая группа по разработке и подготовке текста рекомендаций

Председатель – член-корр. РАМН, проф. Чазова И.Е.(г. Москва), зам. председателя – к.м.н. Мартынюк Т.В. (г. Москва), проф. Авдеев С.Н. (г. Москва), к.м.н. Волков А.В. (г. Москва), проф. Наконечников С.Н. (г. Москва).

1   2   3   4

Похожие:

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconКлинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России,...
Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Обществом специалистов по неотложной кардиологии и профильной комиссией по...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconДиагностика и лечение кардиомиопатий (гипертрофическая)
Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Обществом специалистов по неотложной кардиологии и профильной комиссией по...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconРазработаны экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии
Утверждены на I российском конгрессе по легочной гипертензии 6 декабря 2013 года и заседании профильной комиссии по кардиологии 29...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconРазработаны экспертами Общества специалистов по неотложной кардиологии...
...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconРазработаны экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии
Российского Медицинского Общества по артериальной гипертонии 28 ноября 2013 года и профильной комиссии по кардиологии 29 ноября 2013...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconРазработаны экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии
Российского Медицинского Общества по артериальной гипертонии 11 декабря 2015 года и профильной комиссии по кардиологии 25 ноября...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconГбуз «Брянский областной кардиологический диспансер». А. М. Недбайкин,...
Ссз и смертности от них. Определение жесткости сосудистой стенки является исследованием, рекомендованным Российским медицинским обществом...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconКлинические рекомендации «Периоперационное ведение пациентов с артериальной...
Неотложные состояния при артериальной гипертензии и гипертонические кризы

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 icon5 Основные документы, которые были использованы при подготовке рекомендаций...
...

Клинические рекомендации Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии Москва 2013 iconРазработаны экспертами Общества специалистов по неотложной кардиологии...
Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st электрокардиограммы

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:


медицина


При копировании материала укажите ссылку © 2016
контакты
d.120-bal.ru
..На главную