Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)






Скачать 466.86 Kb.
НазваниеПрогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)
страница1/5
Дата публикации18.03.2015
Размер466.86 Kb.
ТипАвтореферат
d.120-bal.ru > Документы > Автореферат
  1   2   3   4   5
На правах рукописи

ИЛЮЩЕНКО ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЁРОВ АКТИВАЦИИ СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ, ФИБРИНОЛИЗА И МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИБС (ПО ДАННЫМ ПЯТИЛЕТНЕГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ)
14.01.05 - кардиология

03.01.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


г. Москва – 2013 год

Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза

Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, Панченко Елизавета Павловна

профессор
Доктор биологических наук, Добровольский Анатолий Борисович

профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, Грацианский Николай Андреевич профессор руководитель лаборатории клинической

кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической

медицины ФМБА России
Доктор медицинских наук, Мазуров Алексей Владимирович

профессор, руководитель лаборатории клеточной

адгезии НИИЭК ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ
Ведущая организация: ГБОУ ВПО 1-й Московский Государственный медицинский

университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится “____” __________ г. в 13.30 часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата

медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный

комплекс» МЗ РФ (121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

Автореферат разослан “___” __________ года


Ученый секретарь Диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АПАНК – атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей

ДИ – доверительный интервал

ИАП-1 – ингибитор активаторов плазминогена 1 типа

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

КАГ – коронароангиография

КШ – коронарное шунтирование

ЛЖ – левый желудочек

ЛКА – левая коронарная артерия

ЛПИ САД – лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления

ММП-2 – матриксная металлопротеиназа 2

ММП-9 – матриксная металлопротеиназа 9

НС – нестабильная стенокардия

ОКС – острый коронарный синдром

ОМТ – оптимальная медикаментозная терапия

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОР – относительный риск

ПАП – комплекс плазмин-α2-антиплазмин

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

СД - сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССО – сердечно-сосудистые осложнения (ССС/ОКС/ИИ/ТИА)

ТАП-ИАП-1 – комплекс тканевой активатор плазминогена - ингибитор тканевых активаторов плазминогена 1 типа

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦВБ – цереброваскулярная болезнь

ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭХОКГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Заболевания сердечно-сосудистой системы остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран, из них более половины всех случаев приходится на долю заболеваний атеротромботической природы (ИБС, ЦВБ, АПАНК). Эпидемиологические исследования и регистры последних лет (Euro Heart Survey, REACH), продемонстрировали, что даже стабильное течение заболеваний, в основе которых лежит атеротромботический процесс сопровождается высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой связи в последние годы большое внимание уделяется поиску новых биомаркеров различных процессов, участвующих в патогенезе атеротромбоза, в надежде на то, что выявление новых факторов риска улучшит имеющиеся в настоящее время, и, возможно, обозначит новые медикаментозные направления в отношении снижения риска ССО у данной категории больных.

К настоящему моменту получено достаточно доказательств тому, что реакции, лежащие в основе тромбообразования и развития атеросклеротической бляшки, тесно взаимосвязаны. Поврежденная поверхность атеросклеротической бляшки всегда прикрыта тромбом различной степени выраженности, от локализации и размеров которого зависят клинические проявления заболевания. Образование тромба происходит вследствие одновременной активации тромбоцитов и каскада коагуляции.

Одним из ключевых патогенетических механизмов атеротромбоза является дестабилизация фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, которая происходит при активном участии протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ. В экспериментальных и патоморфологических исследованиях установлено, что представители подсемейства желатиназ, а именно ММП-2 и ММП-9, разрушают коллаген и эластин, входящие в состав покрышки атеромы, тем самым способствуя ее истончению и разрыву. Кроме того, участвуя в деструкции экстрацеллюлярного матрикса, ММП создают условия для усиленной миграции ГМК, а также активации тромбоцитов и каскада коагуляции[Newby AC, 2009;Galis ZS, 1997].

Концепция атеротромбоза послужила предпосылкой для поиска коагуляционных факторов риска и таких грозных осложнений атеротромбоза, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. В крупных наблюдательных и эпидемиологических исследованиях (ARIC, Caerpilly, AtheroGene и др.) продемонстрировано повышение различных маркеров активации системы свертывания, фибринолиза и ММП (как у пациентов с обострениями атеротромбоза, так и при стабильном течении заболевания). В настоящее время в качестве «кандидатов» на звание новых факторов риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС рассматриваются Д-димер, комплекс ПАП, ИАП-1, ТАП, ММП-2, ММП-9. Однако полученные результаты, касающиеся значимости этих маркеров в отношении риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных стабильной ИБС весьма противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.

В последние три десятилетия для лечения больных стабильной ИБС все чаще используются чрескожные коронарные вмешательства. Эффективность ЧКВ в отношении прогноза жизни доказана только у больных с ОКС.

Два крупных исследования, COURAGE и BARI 2D, посвященные этой проблеме, показали, что у больных стабильной ИБС стентирование коронарных артерий голометаллическими стентами, в сравнении с оптимальной медикаментозной терапией, снижает только частоту стенокардии, но не влияет на показатели смертности, частоту нефатальных ИМ и госпитализаций в связи с обострением ИБС. В проведенном нами наблюдательном исследовании (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012) также не было обнаружено свидетельств улучшения исходов после ЧКВ, выполненных на фоне оптимальной медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС, более того, у больных с низким риском, подвергнутых ЧКВ, прогноз оказался хуже, чем у пациентов, получавших только медикаментозную терапию.

Цель исследования: у больных стабильной ИБС изучить показатели, характеризующие активацию свертывания крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, оценить их взаимосвязь с исходами больных на протяжении пятилетнего наблюдения при различных стратегиях лечения.

Задачи исследования

  1. У больных стабильной ИБС изучить маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и матриксные металлопротеиназы и выяснить их взаимосвязь с классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

  2. Изучить взаимосвязи между показателями, характеризующими активацию свертывания крови, состояние фибринолиза и матриксными металлопротеиназами.

  3. В рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС определить значимость маркёров свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

  4. Определить значение маркеров активации свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении исходов у больных, подвергнутых инвазивной и консервативной стратегии лечения.

  5. Изучить воздействие чрескожных коронарных вмешательств на показатели, характеризующие свёртывание крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, и оценить вклад вмешательства в обострение атеротромбоза.

Научная новизна: в рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС показано, что коагуляционные показатели: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2 обладают прогностической значимостью в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Впервые показано, что наиболее неблагоприятным является одновременное повышение уровней комплекса ПАП и ММП-2.

Впервые установлено, что у больных стабильной ИБС степень активации систем свёртывания крови, фибринолиза и ММП ассоциируется с выраженностью клинических проявлений атеротромбоза, а у больных низкого риска также и с проведением чрескожного коронарного вмешательства

Практическая значимость: выявлены новые коагуляционные факторы риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2. Наибольшей прогностической ценностью обладает интегральный показатель, отражающий одновременное повышение комплекса ПАП и активности ММП-2.

У больных стабильной ИБС проведение чрескожного коронарного вмешательства ассоциируется с повышением уровня Д-димера на 7-10 день после процедуры.

Повышение ММП-2 после ЧКВ, наблюдаемое у 50% больных стабильной ИБС низкого риска, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и научную работу отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

Апробация диссертации состоялась в рамках межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 05.05.2012 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы представлены: на Российских национальных конгрессах кардиологов, Москва, 2010, 2012 гг; на Всероссийской конференции: «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва, 2010 г; на XXIII-rd Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, 2011 г; на конгрессах European Society of Cardiology 2011, 2012 гг; на конгрессе EvroPRevent, Geneva, 2011г.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 130 публикаций отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 11 таблиц и 20 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РК НПК МЗ РФ.

Структура исследования представлена на рисунке 1.

Критерии включения: возраст старше 35 лет со стабильными проявлениями ИБС. Диагноз ИБС верифицировался по наличию стенокардии напряжения II-III функционального классов (по классификации Канадской ассоциации кардиологов), перенесенным эпизодом ОКС (более 4 недель назад) или процедуры реваскуляризации миокарда, а также данными нагрузочных стресс-тестов или коронароангиографии. Критериями исключения больных из исследования являлись: тромботические события в любом артериальном бассейне менее 1 месяца назад (ОКС, ИИ / ТИА), наличие клиники тяжелой стенокардии (IV ФК), операция АКШ менее 2 месяцев назад, сниженная фракция выброса ЛЖ ≤ 35%, а также тяжелые сопутствующие заболевания (дыхательная недостаточность II – III степени, клиренс креатинина < 30 мл/мин, более чем трехкратное повышение активности трансаминаз и/или уровня общего билирубина, наличие злокачественных новообразований).



Рисунок 1. Структура исследования.

Работа была посвящена изучению влияния показателей системы гемостаза и матриксных металлопротеиназ на долгосрочный прогноз больных со стабильными проявлениями ИБС. Для выполнения этой задачи на этапе включения в исследование произведено взятие крови у больных. Был создан банк крови в котором образцы плазмы хранились при температуре -70°С в течение в среднем 4,6±0,1 лет до лабораторной диагностики. В последующем методом ИФА выполнено определение в плазме крови уровня активной ММП-2, общего содержания ММП-9, концентрации комплекса ПАП, комплекса ТАП-ИАП-1, активности ИАП-1 у 440 больных, уровень Д-димера был определен у 494 больных стабильной ИБС.

В исследование включались больные, получавшие стационарное и амбулаторное обследование и лечение в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. Контакты врача с больным на протяжении периода наблюдения осуществлялись каждые 3-6 месяцев и по окончании наблюдения. Регистрировалась динамика клинического состояния, а также следующие фатальные и нефатальные конечные точки: ССС, нестабильная стенокардия, ИМ, ИИ, ТИА, тромбоз магистральных артерий нижних конечностей, потребность в реваскуляризации основных сосудистых бассейнов (КШ, ЧКВ, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей). Анализ проводился по первому событию.

Все больные на этапе включения прошли клинико-инструментальное обследование для верификации диагноза стабильной ИБС, уточнения наличия факторов риска ССЗ, а также оценки распространенности атеросклеротического процесса.

При включении и на протяжении всего периода наблюдения проводился контроль и, при необходимости, коррекция гипотензивной, антиангинальной, антиагрегантной и липидснижающей терапии в соответствии с имеющимися в период наблюдения рекомендациями ВНОК (РКО), Европейского Кардиологического Общества (ESC) и Американской Ассоциации Сердца (AHA).

У части больных, наряду с подбором оптимальной медикаментозной терапии были выполнены процедуры реваскуляризации миокарда (ЧКВ либо КШ) в течение ближайшего месяца после включения в исследование. Вторая часть нашей работы была посвящена изучению влияния активации системы свертывания крови, фибринолиза и ММП на исходы у больных стабильной ИБС в зависимости от выбранной стратегии лечения. Выбор исходной тактики лечения (инвазивной или консервативной) определялся лечащим врачом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Методы исследования.

План обязательного обследования: сбор анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, стресс-тесты (тредмил-тест, стресс-ЭхоКГ), КАГ по показаниям, ультразвуковое сканирование брахиоцефальных артерий, УЗДГ артерий нижних конечностей с определением ЛПИ, общеклинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта-Гаулта. При необходимости и по показаниям больным определяли функцию щитовидной железы, выполняли УЗИ внутренних органов. Учитывая прием больными антиагрегантных препаратов, всем больным с язвенным поражением желудка или 12-типерстной кишки в анамнезе или наличием болевого синдрома в брюшной полости проводилась ЭГДС.

Диагноз ИБС подтверждался наличием стенокардии напряжения II-III ФК согласно классификации Канадского кардиологического общества, перенесенным эпизодом ОКС (более 1 месяца назад) или процедуры реваскуляризации миокарда либо с помощью нагрузочных стресс-тестов или КАГ.

Исследование показателей системы гемостаза и ММП проводили в лаборатории клинических проблем атеротромбоза (руководитель проф. Е.П. Панченко, исполнители – д.м.н., проф. А. Б. Добровольский, к.м.н. Е. В. Титаева). Определение уровней Д-димера (Diagnostica Stago, Франция), активной ИАП-1 (Technoclone, Австрия), комплекса ПАП (Technoclone, Австрия), комплекса ТАП-ИАП-1 (Technoclone, Австрия), активной ММП-2 (R&D System, Англия) и общей ММП-9 (R&D System, Англия) производилось методом ИФА с использованием коммерческих наборов перечисленных фирм-производителей.
  1   2   3   4   5

Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconНарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистого...
Нарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистого русла и возможности их коррекции у больных ибс: стабильной стенокардией...

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconИсследование вегетативной регуляции деятельности системы кровообращения...
Авдеева, А. С. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные)...

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconБустани Сана Диагностическое и прогностическое значение маркеров...
«Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального...

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconЛекция №7 Тема «Средства, повышающие свертываемость крови. Коагулянты....
Коагулянты прямого действия это лекарственные средства, которые обеспечивают синтез физиологических факторов свертывания крови">

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconЛекция №7 Тема «Средства, повышающие свертываемость крови. Коагулянты....
Коагулянты прямого действия это лекарственные средства, которые обеспечивают синтез физиологических факторов свертывания крови">

Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения) iconГоу впо «Ульяновский государственный университет», Ульяновск, Россия
Прогностическое значение маркеров метаболического синдрома при гиперпластических процессах">
медицина


При копировании материала укажите ссылку © 2016
контакты
d.120-bal.ru