Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей»






Скачать 268.77 Kb.
НазваниеЛекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей»
страница1/3
Дата публикации10.12.2016
Размер268.77 Kb.
ТипЛекция
d.120-bal.ru > Водные виды спорта > Лекция
  1   2   3
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МУКОВИСЦИДОЗА.

Лекция для студентов 6 курса РУДН

к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей»

Доцент Петрук Н.И.
Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией.

Патология приобретает в последние годы важную медико-социальную значимость в нашей стране. Это объясняется, с одной стороны, низкой продолжительностью жизни больных (до 40 лет), их ранней инвалидизацией и необходимостью постоянного лечения с применением дорогостоящих медикаментов, а с другой стороны, - значительным прогрессом в возможностях ранней, вплоть до пренатальной, диагностики и, особенно, в терапии, включая генную инженерию.

Эпидемиология и выживаемость. Частота МВ колеблется среди представителей белой расы от 1:600 до 1:12000 новорожденных, в среднем 1:2000 – 2500 новорожденных, в США число больных МВ превышает 30000, в том числе взрослых около 50%, в странах Западной Европы больных МВ более 35000. В России частота МВ, по данным разных исследований, составляет от 1:3860 до 1:12300 новорожденных. По оценкам ВОЗ, частота МВ в России -1 случай на 4900 новорожденных. Прогресс в диагностике и лечении МВ привел к значительным изменениям продолжительности жизни при этом заболевании. В 1938 году 70% больных погибало на первом году жизни. В 2001 году средняя продолжительность жизни в Западной Европе составляла 32 года, в России 24 года. В 2008 году средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в Москве составляла 27,5 лет.

Этиология и патогенез. Причиной муковисцидоза являются мутации гена МВТР (CFTR) – муковисцидоз трансмембранный регулятор проводимости. Ген МВТР был идентифицирован в 1989 году в результате генетического анализа и позиционного клонирования. Ген МВТР расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы в области q31, включает 27 экзонов. Ген МВ относится к суперсемье АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. Ген МВ также участвует в других процессах, таких как регуляция других ионных каналов и мембранный транспорт. Он состоит из двух мембран-связанных доменов (MSD1 и MSD2), двух нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного домена (R-домен) с многочисленными сайтами фосфорилирования. На сегодняшний день выделено более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ, из которых большинство являются редкими или даже уникальными.

Общая доля МВ-мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет около 75% всех обследованных мутантных хромосом.

Ген МВТР отвечает за молекулярную структуру белка, локализующегося в мембране железистых клеток, выстилающих выводные протоки всех экзокринных желез и выполняющего роль хлоридного канала, осуществляющего электролитный транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Следствием дисбаланса водно-электролитного обмена является сгущение секрета железы, затруднение его эвакуации, инфицирование и вторичные изменения в органах.

Муковисцидоз считают типичным моногенным с аутосомно-рецессивным типом передачи заболеванием. Однако отсутствие прямой связи между мутациями в МВТР-гене и клиническими проявлениями заболевания предполагает, что другие факторы могут влиять на клиническую картину заболевания и степень нарушения функции желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, печени.

В последние годы ведутся поиски кандидатных генов, модулирующих степень поражения легких. Для этого были исследованы полиморфные аллели различных генов, прежде всего контролирующих процессы локальной и адаптивной иммунологической защиты и воспаления.

Гены главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II расцениваются как возможные модификаторы легочного фенотипа посредством воздействия на уровни специфичных IgE и степени чувствительности к хронической колонизации Ps.aeroginosa.

Фактор некроза опухоли α (TNF-α) – потенциальный иммуномодулятор и провоспалительный цитокин. Полиморфизмы в гене TNF-α участвуют в патогенезе различных аутоиммунных и инфекционных болезней. Более тяжелое поражение легких описано у больных МВ, имеющих аллель (-308А), ассоциированной с высокой экспрессией TNF-α.

Оксид азота II (NO) – важный фактор в клеточной сигнализации, уничтожении патогенов и релаксации гладкой мускулатуры. NO синтезируется группой энзимов, называемых синтазами оксида азота II (NOS). Поскольку NO играет важную роль в противобактериальной активности, снижение уровня NO может привести к повышению риска инфекции. Уровень выделяемого NO при МВ снижен, что делает больных более чувствительными к колонизации дыхательных путей Ps.aeroginosa и Aspergillus fumigatus.

Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозо-связывающего лектина 2 (MBL2), протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов. Показано, что MBL-аллели, обуславливающие низкую сывороточную концентрацию MBL, ассоциируют с повышенным риском инфекций различного типа.

Изучение иммунного статуса у больных МВ показало, что гуморальное звено иммунитета у этих больных не страдает и, как правило, вызывает гипериммунный ответ. Однако у них наблюдаются снижение секреторного компонента sIgA, ослабление противовирусного иммунитета, нарушение образования интерферонов, уменьшение количества макрофагов и ухудшение их функции, угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов.

Эти изменения диктуют необходимость максимального приближения лечебных и реабилитационных мероприятий к домашним и /или амбулаторным условиям.
Клинические проявления. При МВ поражаются все жизненно важные органы и системы, прежде всего слизеобразующие: бронхолегочная, гепатобилиарная, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, урогенитальный тракт, где вязкость секретов затрудняет их эвакуацию. Симптоматика МВ в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация F508, которая в большинстве случаев связана с появлением первых клинических признаков МВ в раннем возрасте и развитием панкреатической недостаточности.

Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных МВ все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни больных считались нетипичными.

Изменения со стороны бронхолегочной системы обычно проявляются в первые недели и месяцы жизни ребенка в виде гипертрофии слизистых желез бронхов и гиперплазии бокаловидных клеток. В результате этих ранних изменений развивается обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движение ресничек эпителия бронхов, а его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры и развитию бронхиолитов и бронхитов. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается по ночам.

В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противоинфекционной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество патогенных микробов.

Хроническая респираторная инфекция обычно развивается очень рано и играет определяющую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летального исхода более чем у 90% больных.

К наиболее распространенным бактериальным штаммам относятся S. aureus, Haem. influenzae, Ps. aeruginosa (мукоидной и немукоидной форм). В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia, характеризующаяся полирезистентностью к антибиотикам, E. coli, Kl. pneumoniae, и других.

Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

У одних пациентов, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, другие обнаруживают более благоприятную динамику и доживают до взрослого возраста [3].

Огромное значение придается оценке физического статуса больных с МВ. Снижение темпов роста или потеря массы тела является индикатором неблагополучия при этом заболевании. Многими авторами была выявлена тесная связь между продолжительностью жизни и массой тела.

Отставание физического развития при МВ определяется многими факторами. Главными среди них можно считать хроническую панкреатическую недостаточность, ведущую к энергетическим потерям со стулом, а также повышенные энергетические потребности, постоянно увеличивающиеся с ухудшением легочной функции. Недостаточность питания неблагоприятно сказывается на течении бронхолегочного процесса. Показано, что недоедание приводит к ослаблению дыхательных мышц,

нарушает репарацию дыхательных путей и сопровождается дисфункцией иммунной системы [9].

Проведенные клинические наблюдения больных МВ разного возраста свидетельствуют о снижении массы тела у 70%, роста — у 38%, уменьшении мышечной силы у 86%. Средние показатели физического развития у 365 больных в возрасте от 2 мес до 18 лет, наблюдающихся в Российском центре муковисцидоза (Москва), в 2002 г. по всей группе составили 83,4±4,2% по массе и 97,3±1,8% по росту относительно средних показателей здоровых детей того же возраста и пола. Массо-ростовой индекс (фактическая масса / идеальная масса по росту и полу × 100%) был снижен и составил в среднем 87,5±2,6%. Лучшие значения массо-ростового индекса отмечались у детей в возрасте 4—6 лет (90,31±2,20%), а также у мальчиков по сравнению с девочками.

По данным Российского центра муковисцидоза (Москва), у 95% больных МВ встречается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, которая проявляется в основном нарушением ассимиляции жира и стеатореей той или иной степени. Нарушение стула встречается уже с первых дней жизни у 47%, а к году — у 77% больных МВ [10].

Поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основного дефекта при МВ. Признаки фиброза в печени той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, а у 5—10% больных приводят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения. Поражение гепатобилиарной системы обнаруживается более чем у 90% больных МВ. Причем частота их увеличивается с возрастом.

Интестинальные нарушения при МВ представляют собой комбинацию нарушенной хлоридной секреции, которая ведет к дегидратации кишечного содержимого, и повыше-ния слизеобразования. Повышенное выделение желудочного сока (имеющееся у 70% больных МВ) на фоне сниженного количества бикарбонатов в соке поджелудочной железы обусловливает низкий pH в двенадцатиперстной кишке. Избыток вязких гликопротеинов и бокаловидных клеток в тонкой кишке приводит к снижению всасывания питательных веществ. Кроме того, наблюдается снижение скорости продвижения содержимого по тонкой кишке, возможно, из-за наличия непереваренных жиров и аминокислот в нижнем отделе, что может приводить к усиленному росту патологических бактерий, усугубляющему мальабсорбцию [5,10].

Возрастные особенности клинических проявлений муковисцидоза.

В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. До 70 – 80% детей с мекониальным илеусом больны МВ.

На первом году жизни у детей, больных МВ, отмечается стойкий сухой кашель, обильный, зловонный, жирный стул, задержка физического развития. В некоторых случаях преобладают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта или респираторной системы. Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностики, направленной на исключение муковисцидоза. Иногда родители отмечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом – важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей может приводить к хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Бартера). У 5% больный МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы.

В дошкольном возрасте все симптомы усугубляются. Развиваются тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула, выпадение прямой кишки, хроническая бронхолегочная патология с проявлениями хронической кислородной недостаточности. В этом возрасте у детей обнаруживаются изменения со стороны гепатобилиарной системы.

В школьном возрасте при наличии «мягких» мутаций выявляют признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы с бронхообструкцией, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. Любому ребенку с «астмой», сопровождающейся изменениями на рентгенограмме и признаками инфекции, должна быть проведена потовая проба.

Диагностика МВ в нашей стране значительно отстает от развитых стран, несмотря на раннюю манифестацию. По данным Российского центра муковисцидоза, в котором наблюдаются дети до 18 лет, возраст, в котором впервые был установлен

диагноз МВ, в среднем по группе составил 2,5±0,6 года, тогда как в странах Западной Европы и Северной Америки — 11 мес. При развитии у большинства больных клини-

ческой картины заболевания уже на первом году жизни (кишечного синдрома у 76,6% и респираторного у 80,2%) диагноз в этом возрасте устанавливался только у трети из них.

Диагноз МВ до последнего времени ставился, если обнаруживали:

• хронический бронхолегочный процесс;

• кишечный синдром;

• положительный потовый тест;

• МВ у сибсов.

Для постановки диагноза МВ достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков.

Успехи в области генетики позволили разработать новые критерии МВ:

• один из характерных клинических симптомов или случай МВ в семье, или

• положительный результат неонатального скрининга в семье в сочетании с повышенной концентрацией хлоридов пота (>60 ммоль/л), или

• 2 идентифицированные мутации, или

• значение разности назальных потенциалов в пределах от -40 до -90 мВ.

Однако практическое применение данных критериев в РФ по ряду причин было отложено. В 2006 г. МВ включен в перечень заболеваний, подлежащих обязательному скринингу новорожденных (Приказ МЗ и СР РФ №185 от 22.03.2006). Следует отметить, что в странах Запада массовый скрининг новорожденных не только применяется уже более 20 лет, но и дает ощутимые результаты по сокращению количества больных с этой патологией.

Скрининг новорожденных основан на определение иммуннореактивного трипсина (ИРТ) в крови. При этом концентрация его в 5 – 10 раз выше у новорожденных, страдающих МВ, по сравнению со здоровыми детьми. При этом границы между ложно-положительными и ложно-отрицательными результатами достаточно узкие не более 10%

Скрининг имеет ряд положительных сторон, в частности:

• ранняя диагностика МВ у детей позволяет осуществлять своевременные адекватные лечебно-реабилитационные мероприятия;

• раннее выявление больных МВ способствует своевременному медико-генетическому консультированию их семей и дородовой ДНК-диагностике;

• дает возможность определить частоту МВ в разных регионах страны, что важно для планирования объема лечебно-профилактической помощи этой категории больных.

Однако в условиях нашей страны скрининг новорожденных может встретиться с рядом сложностей:

• отсутствие инфраструктуры помощи больным МВ в подавляющем большинстве субъектов Федерации;

• невозможность использования имеющихся в мире протоколов скрининга на МВ без существенных модификаций в России;

• объективная трудность и многоступенчатость скрининга на МВ по сравнению с другими заболеваниями, для которых ведется неонатальный скрининг.

Потовая проба по стандартному методу Гибсона-Кука предусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина с последующим сбором пота и определения концентрации натрия и хлора. Для выполнения теста необходимо собрать минимум 100 мг пота. Ошибки в результатах часто возникают в лабораториях, редко проводящих данный анализ. Необходимо повторное исследование и проведение в специализированных лабораториях. Метод трудоемкий, длительный и зависит от опыта персонала. В середине 80 годов в практику внедрены аппараты потовых анализаторов типа «Нанодакт», «Макродакт» (Вескор, США) или «Санасол» (Санасол Медтехника, Венгрия), которые позволили унифицировать методику, сократить время проведения теста и уменьшить количество пота, необходимого для постановки диагноза. Однако в наличии они имеются только в крупных городах, центрах МВ. При проведении потовой пробы могут встречаться пограничные, а также в небольшом проценте случаев как ложноположительные, так и ложноотрицательные значения хлоридов пота. Ложнонегативные результаты могут быть связаны с техническими ошибками, при тестировании новорожденных в первые дни жизни, у детей с безбелковыми отеками (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной), гипопротеинемией, а также при лечении антибиотиком клоксациллин. Ложноположительная потовая проба наблюдается при СПИДе, недостаточности функции надпочечников, псевдогипоальдостеронизме, синдроме Дауна, Клянфельтера, атопическом дерматите, эктодермальной дисплазии, семейном холестатическом синдроме, фукозидозе, гликогенозе II типа, недостаточности глюкозо-6-фосфатазы, гипотиреозе, гипопаратиреозе, кахексии, синдроме Мориака, мукополисахаридозе, нефрогенном несахарном диабете, хроническом панкреатите, целиакии, гипогаммаглобулинемиии.

Более чувствительный метод – измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 mV до -40 mV: у больных МВ эти пределы составляют от -40 mV до -90 mV. Применяется в специализированных центрах и у пациентов старше 6 – 7 лет и взрослых.

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с МВ, слишком дорого, так как число известных мутаций уже превышает 1000. однако, если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента вероятность диагноза МВ значительно снижается.

Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы при положительных скрининге и потовой пробы обычно не проводятся. Перед назначением замещающей терапии панкреатическими ферментами проводится копрологическое исследование для подтверждения стеатореи. При исследовании кала у больных МВ с недостаточной функцией поджелудочной железы выявляют большое количество нейтрального жира, снижение фекального трипсина. Наиболее информативным и доступным считается тест на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой терапии панкреатическими ферментами. Снижение показателя эластазы-1 отмечено было у 93% больных МВ. Значение уровня Э-1 может помочь в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов. Чем ниже показатели Э-1 в стуле, тем выше суточная доза панкреатических ферментов на кг массы. При нормальных значениях Э-1 (более 200мкг/г стула) следует пересмотреть необходимость в назначении панкреатических ферментов.

Исследование функции внешнего дыхания является важным элементом характеристики тяжести бронхолегочного поражения и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность возрастает при проведении ФВД детям старше 5 – 8 лет. При МВ регистрируются изменения по обструктивному типу. По мере прогрессирования бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), кривой жизненной емкости легких и ФЖЭЛ. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с разрушением паренхимы легких и нарастанием рестриктивных нарушений. У детей, больных МВ, возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов).

Известно, что в настоящее время в России по ряду причин невозможно проводить ДНК-анализ с целью диагностики МВ по Всероссийской программе скрининга. В то же время ДНК-диагностика может успешно использоваться для дородовой диагностики в семьях, где есть больной МВ. В этой связи целесообразно организовать сертифицированные молекулярно-генетические лаборатории при ряде крупных межрегиональных центров МВ. Без решения этих проблем проведение неонатального

скрининга на МВ, на наш взгляд, может оказаться малоэффективным [3,10].

  1   2   3

Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconХронические неспецифические заболевания легких. Рак легкого болезни...
На симпозиуме, организованном фармакологической фирмой "Ciba" (1962), было окончательно сформировано групповое по­нятие "хронические...

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconХронические неспецифические заболевания легких
Хроhические hеспецифические заболеваhия легких перечислите болезни включенные в эту группу

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconХронические неспецифические заболевания легких (хнзл)
Клиническое определение – это болезни легких, которые длятся более 6 месяцев, или имеются обострения на протяжении 2 лет

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconЗаболевания органов пищеварения
Урологические заболевания (хронические пиелонефриты в периоде ремиссии без нарушения азотовыделительной функции, хронические неспецифические...

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconЗаболевания органов пищеварения
Урологические заболевания (хронические пиелонефриты в периоде ремиссии без нарушения азотовыделительной функции, хронические неспецифические...

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconЛекция для студентов 5 курса Медицинского факультета рудн
Для постановки диагноза необходимо исключить: муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, пороки развития и др

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconТематический план практических занятий по гинекологии для студентов...
Воспалительные заболевания женских половых органов. Неспецифические и специфические заболевания (этиология, классификация, клиника,...

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconОстрые и хронические заболевания органов дыхания: риниты, фарингиты,...
Хронические неспецифические заболевания органов дыхания: хронический обструктивный и необструктивный бронхиты, пневмонии, бронхит...

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconУчебный план программы оу по оториноларингологии. №
Хронические заболевания вдп : неспецифические и специфические. Профессиональные заболевания

Лекция для студентов 6 курса рудн к теме «Хронические неспецифические заболевания легких у детей» iconХронические обструктивные болезни легких (хобл), рак легких
Количество больных хобл в мире исчисляется десятками миллионов. В основном это четыре заболевания: xpоничеcкий обcтpуктивный бpонxит...

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:


медицина


При копировании материала укажите ссылку © 2016
контакты
d.120-bal.ru
..На главную